Mieloma Multiplo: Caratteristiche, Sintomi, Diagnosi e Terapie Attuali

Cos'è il Mieloma Multiplo?

Il mieloma multiplo (MM) è un tumore che colpisce un tipo particolare di cellule del midollo osseo, le plasmacellule. Fa parte dei tumori ematologici, cioè dei tumori che hanno origine dalle cellule del sangue. Nello specifico è una neoplasia plasmacellulare ossia deriva dalla trasformazione maligna di una plasmacellula, un globulo bianco che produce anticorpi.

Le plasmacellule sono cellule del sistema immunitario che derivano dai linfociti B e hanno il compito di produrre gli anticorpi (chiamati anche immunoglobuline o gammaglobuline) il cui compito principale è combattere le infezioni. Si trovano per l’appunto nel midollo osseo, un tessuto spugnoso contenuto principalmente nelle ossa piatte, come le ossa del bacino e le costole, e nelle estremità delle ossa lunghe. Di norma, le plasmacellule rappresentano meno dell’1% delle cellule presenti nel midollo osseo.

La moltiplicazione abnorme e incontrollata di una plasmacellula dà origine a una popolazione (un clone) di cellule tumorali, un clone mielomatoso. Le cellule mielomatose rilasciano grosse quantità di una proteina chiamata componente monoclonale, nota anche come proteina M. Il mieloma multiplo è caratterizzato dalla produzione di un anticorpo che ha perso le sue capacità di intervenire nella difesa immunologica. Le cellule di mieloma producono grandi quantità di un solo anticorpo, detto componente monoclonale (CM), che si accumula nel sangue e nei tessuti.

La sovrabbondanza di plasmacellule tumorali nel midollo osseo provoca l’incremento della produzione di proteine che sopprimono lo sviluppo degli altri elementi midollari normali, come i globuli bianchi, i globuli rossi e le piastrine. Inoltre, le cellule mielomatose producono sostanze che stimolano gli osteoclasti, le cellule responsabili della demolizione del tessuto osseo, creando delle lesioni focalizzate che portano allo sviluppo di fratture. Queste sostanze chimiche (citochine) tendono ad erodere il tessuto e il calcio delle ossa, causando dolori ossei e lesioni multiple di dimensioni variabili.

Epidemiologia e Fattori di Rischio

È un tumore tipico dell’età avanzata, più comune negli uomini. Il mieloma multiplo rappresenta l’1,6 per cento circa di tutti i tumori diagnosticati negli uomini in Italia e l’1,5 per cento di quelli diagnosticati nelle donne. Infatti, è una patologia più diffusa tra gli uomini: nel nostro Paese in media vengono diagnosticati ogni anno 11,1 nuovi casi ogni 100.000 uomini e 7,7 nuovi casi ogni 100.000 donne. Le stime nazionali relative al 2020 parlano di poco più di 2.700 nuovi casi di mieloma ogni anno tra le donne e circa 3.000 tra gli uomini. Il mieloma multiplo è il secondo tumore del sangue più diffuso, dopo il linfoma di non-Hodgkin. Si manifesta con l’avanzare dell’età e due terzi dei casi di mieloma multiplo insorgono dopo i 65 anni di età.

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Le cause del mieloma multiplo non sono ancora note. La malattia colpisce prevalentemente le persone anziane: il 38 per cento delle diagnosi riguarda persone di età superiore ai 70 anni e solo nel 2 per cento dei casi colpisce individui al di sotto dei 40 anni. Si pensa che l’esposizione alle radiazioni, al benzene e ad altri solventi siano possibili cause.

Quasi sempre il mieloma è preceduto da una condizione chiamata gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS). In gergo, il termine “gammopatia” indica una produzione eccessiva di anticorpi, mentre l’aggettivo “monoclonale” sottolinea il fatto che gli anticorpi sono di un solo tipo, in quanto prodotti da un unico clone di plasmacellule. La condizione MGUS è frequente tra le persone anziane, interessando circa il 5 per cento degli individui con più di 70 anni. Normalmente non dà sintomi e viene scoperta nel corso di analisi fatte per altri motivi. Non richiede alcuna terapia, ma un’attenta sorveglianza, per cogliere qualsiasi segnale di evoluzione. Non tutti i pazienti con MGUS sviluppano un mieloma multiplo vero e proprio, ma quasi tutti i pazienti cui viene diagnosticato un mieloma erano affetti da MGUS.

Classificazione e Progressione della Malattia

Le neoplasie plasmacellulari comprendono un gruppo eterogeneo di malattie. La MGUS può evolvere in mieloma indolente (in inglese “smoldering multiple myeloma”, SMM), una condizione asintomatica in cui il clone di plasmacellule si è espanso, si misurano livelli più elevati di componente monoclonale e il rischio di evoluzione in mieloma multiplo è aumentato.

Se le plasmacellule tumorali superano il 10 per cento di tutte le plasmacellule presenti nel midollo osseo e la concentrazione di componente monoclonale nel sangue e nelle urine oltrepassa precisi valori, si parla di mieloma multiplo vero e proprio. Il mieloma multiplo può essere asintomatico oppure sintomatico, quando è presente almeno uno degli indicatori di danno d’organo chiamati “criteri CRAB”: ipercalcemia, insufficienza renale, anemia e lesioni ossee (l’acronimo CRAB deriva dalle iniziali inglesi di tali criteri).

Esistono alcuni sottotipi poco frequenti di mieloma multiplo:

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• il mieloma micromolecolare: le plasmacellule tumorali non producono un anticorpo completo, ma solo la porzione nota come catena leggera. La componente monoclonale può essere rappresentata solo da una delle catene leggere k (kappa) e λ (lambda) delle immunoglobuline.
• il mieloma non secernente: le plasmacellule tumorali non producono immunoglobuline, ma sono presenti in numero eccessivo.
• il plasmocitoma solitario: il clone di plasmacellule tumorali forma una massa localizzata in un osso (plasmocitoma osseo) o in un tessuto molle (plasmocitoma extramidollare, in genere si forma sul viso o nel collo).
• la leucemia plasmacellulare: le plasmacellule tumorali sono presenti in numero elevato nel sangue.

Sintomi del Mieloma Multiplo

Anche se alcuni pazienti non presentano alcun sintomo e ricevono la diagnosi in seguito a esami fatti per altri motivi, esistono segnali che indicano la presenza della malattia. Il mieloma può presentarsi sia in forma asintomatica sia in forma sintomatica. I sintomi del mieloma multiplo possono essere sfumati e variare da paziente a paziente.

Il sintomo più frequente è il dolore alle ossa, localizzato soprattutto a livello della schiena, dell’anca e del costato. Il dolore osseo, perlopiù localizzato lungo la colonna vertebrale, il bacino o le costole, viene aggravato dai movimenti. Le ossa sono più fragili e soggette a fratture in quanto le cellule mielomatose producono sostanze che interferiscono con il rimodellamento del tessuto osseo. Nei segmenti ossei sottoposti a carico di lavoro continuo (ad esempio le vertebre) possono verificarsi fratture patologiche.

L’anemia, ossia la diminuzione del numero di globuli rossi, causa stanchezza, debolezza e difficoltà respiratoria. Quando è molto elevata, la proliferazione delle cellule tumorali ostacola quella delle cellule del sangue sane. La diminuita produzione di globuli rossi spesso conduce ad anemia, che si manifesta con stanchezza, debolezza e pallore e può causare disturbi cardiaci. La diminuzione dei globuli bianchi (leucopenia) e delle piastrine (trombocitopenia), più rare, si manifestano invece con una minore resistenza alle infezioni e con la facilità al sanguinamento anche in seguito a banali tagli.

I pazienti affetti da mieloma possono presentare alti livelli di calcio nel sangue (ipercalcemia), a causa dell’invasione delle ossa da parte delle cellule maligne, con conseguente rilascio di calcio. Questa sostanza influenza la funzione dei nervi e una sua concentrazione elevata può causare debolezza e confusione mentale, stipsi e aumento della frequenza minzionale.

La grande quantità di immunoglobuline prodotte può provocare danni a carico delle strutture del rene, portando a insufficienza renale. La presenza di catene leggere monoclonali nell’urina, prodotte dal mieloma, è detta proteinuria di Bence-Jones. L’insufficienza renale può essere aggravata dall’ipercalcemia. Il deposito di alcuni tipi di frammenti di anticorpi nei reni o in altri organi può condurre all’amiloidosi, un’altra grave malattia presente in una limitata percentuale di soggetti con mieloma multiplo.

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Possono comparire anche neuropatie, legate allo schiacciamento del midollo spinale a seguito di crolli vertebrali. In rari casi, il mieloma multiplo interferisce con il flusso ematico a livello di cute, dita di mani e piedi, naso, reni e cervello a causa dell’ispessimento del sangue (sindrome da iperviscosità).

Diagnosi del Mieloma Multiplo

La diagnosi precoce del mieloma multiplo può essere difficile, poiché molti pazienti non hanno alcun sintomo fino agli stadi avanzati oppure presentano sintomi generici, come stanchezza e mal di schiena. Il mieloma multiplo può essere scoperto anche prima che si presentino i sintomi, qualora dagli esami di laboratorio eseguiti per altri motivi risultino livelli elevati di proteine ematiche o la presenza di proteine nelle urine oppure una radiografia eseguita per un altro motivo mostri aree specifiche di perdita ossea.

Se i sintomi possono fare sospettare la presenza di un plasmocitoma, come prima cosa vengono effettuati degli esami del sangue e delle urine. L’esame del sangue e delle urine fornisce una prima indicazione sulla presenza di un tumore delle plasmacellule. Utilizzando la tecnica dell’immunoelettroforesi o elettroforesi delle proteine, è possibile identificare e quantificare la componente monoclonale. Con l’emocromo, si possono evidenziare bassi livelli di piastrine e globuli rossi, oltre alla valutazione delle citopenie. Altri parametri del sangue importanti includono i livelli di emoglobina, albumina, calcio e beta-2 microglobulina (B2M), nonché i test di funzionalità renale. Nelle urine raccolte nelle 24 ore si valuta la quantità e il tipo di proteina presenti, incluse le proteine di Bence Jones.

Per avere conferma della diagnosi si ricorre alla biopsia del midollo osseo o all’aspirato midollare. I campioni prelevati vengono analizzati alla ricerca delle cellule mielomatose: nel mieloma multiplo esse rappresentano più del 10% di tutte le plasmacellule presenti nel midollo osseo. I campioni vengono esaminati per stabilire la percentuale di plasmacellule presenti nel midollo osseo e identificare il tumore: nel soggetto sano le plasmacellule sono inferiori al 5%, valori del 5-10% identificano una gammapatia monoclonale di significato incerto (MGUS) che raramente progredisce nel tumore ma è bene tenere sotto controllo, e valori maggiori al 10% sono associati al mieloma. Studi genetici mediante la tecnica FISH (fluorescent in situ hybridization) possono mettere in luce specifiche alterazioni cromosomiche.

Per completare la diagnosi di mieloma vengono utilizzate tecniche di diagnostica per immagini quali radiografie (indagine scheletrica a corpo intero), tomografia computerizzata (TC) dello scheletro e risonanza magnetica (RM) o tomografia a emissione di positroni (PET) combinate con la TC, al fine di esaminare sedi specifiche interessate dal dolore osseo.

Stadiazione e Monitoraggio

Dopo la diagnosi i medici procedono con la valutazione dello stadio del mieloma, un parametro importante per scegliere il trattamento e per avere indicazioni sulla prognosi della malattia. Il metodo di stadiazione usato tradizionalmente per il mieloma è il sistema Durie-Salmon, con cui si individuano 3 stadi di gravità crescente sulla base di quattro fattori: quantità di immunoglobuline nel sangue o nelle urine, quantità di calcio nel sangue, quantità di emoglobina nel sangue e gravità del danno osseo (valutata con raggi X).

Un metodo di stadiazione più recente è il Sistema internazionale di stadiazione del mieloma multiplo che, per definire i 3 stadi del mieloma, si basa sui livelli di albumina e un’altra proteina nel sangue, la beta-2-microglobulina, oltre che sulla funzione renale, sulla misurazione del numero di piastrine e sull’età dei pazienti. Ulteriori informazioni predittive del comportamento della malattia vengono ottenute dallo studio di specifiche alterazioni genetiche, mediante una tecnica chiamata FISH, che permette di identificare eventuali alterazioni cromosomiche. In alcuni casi il tumore si ripresenta dopo il trattamento: si parla allora di mieloma ricorrente (o recidivante), che può crescere nuovamente nelle ossa oppure in altre parti del corpo.

Approcci Terapeutici al Mieloma Multiplo

Il trattamento del mieloma multiplo è sempre personalizzato e mira a controllare la malattia, migliorare la qualità della vita e prolungare la sopravvivenza. I pazienti con mieloma indolente, in cui il tumore non cresce attivamente e velocemente e non causa danni a ossa o altri organi, in genere non vengono sottoposti a trattamento, ma solo ad attenta osservazione.

Per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo sintomatico, si utilizzano diverse classi di farmaci. Le terapie farmacologiche comprendono:

• Chemioterapici classici: melfalan, prednisone, ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina.
• Inibitori del proteasoma: bortezomib, carfilzomib, ixazomib.
• Agenti immunomodulatori: talidomide, lenalidomide, pomalidomide, venetoclax.
• Anticorpi monoclonali: elotuzumab, isatuximab, daratumumab.
• Corticosteroidi: desametasone.

In genere si impiegano combinazioni dei vari farmaci, talvolta somministrati assieme al desametasone. Se il mieloma multiplo non risponde ai trattamenti standard (mieloma refrattario) o si ripresenta dopo i trattamenti (mieloma ricorrente o recidivante) è possibile ricorrere all’immunoterapia: si utilizzano anticorpi monoclonali che inducono il sistema immunitario del paziente a eliminare le cellule mielomatose.

Recentemente sono stati approvati in linee terapeutiche più avanzate gli anticorpi monoclonali Bispecifici (BiTes) e le CAR-T. I BiTes sono anticorpi monoclonali, sintetizzati in laboratorio, in grado di guidare le cellule del sistema immunitario verso quelle del tumore. Attualmente, approvati dalla IV linea di trattamento in avanti sono Teclistamab, Talquetamab ed Elranatamab. La CAR-T (chimeric antigen receptor T cell) è una metodica volta a potenziare il sistema immunitario del paziente. I linfociti T vengono prelevati e riprogrammati in laboratorio per creare cellule T geneticamente modificate e dotate di un recettore in grado di riconoscere e combattere le cellule tumorali.

Trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche

Se le caratteristiche del paziente (età, stato di salute generale) lo consentono, è possibile ricorrere a trattamenti intensificati facendoli seguire da un trapianto di cellule staminali emopoietiche. Le probabilità di successo della terapia aumentano utilizzando alte dosi di farmaci, ma ciò danneggia irreparabilmente le cellule del sistema ematopoietico. Il trapianto serve a ripristinare il sistema ematopoietico, responsabile della produzione delle cellule del sangue, danneggiato dalle terapie ad alte dosi.

Le cellule staminali ematopoietiche vengono prelevate dal sangue o dal midollo del paziente stesso (trapianto autologo o autotrapianto) o di un donatore compatibile (trapianto allogenico o allotrapianto) e poi infuse nel paziente dopo il trattamento farmacologico. In genere, questa modalità di trattamento viene riservata ai soggetti di età inferiore a 70 anni. La procedura consiste nella mobilizzazione delle cellule staminali, nel prelievo e criopreservazione, seguita da chemioterapia ad alte dosi e reinfusione delle cellule staminali. Dopo il trapianto il paziente viene avviato a una breve terapia di consolidamento analoga all’induzione e a una terapia di mantenimento con Lenalidomide.

Gestione delle Complicanze e Terapie di Supporto

Nonostante i notevoli progressi nella terapia, il mieloma multiplo rimane una malattia incurabile. Il trattamento mira a prevenire o ad alleviare i sintomi e le complicanze, distruggendo le plasmacellule anomale e rallentando la progressione della malattia.

I potenti analgesici e la radioterapia diretta alle ossa interessate dalla malattia possono essere efficaci nell’alleviare il dolore osseo, che può essere intenso. La radioterapia consente anche di prevenire l’insorgenza di fratture. La somministrazione endovenosa mensile di pamidronato (un bifosfonato) o del più potente acido zoledronico può rallentare lo sviluppo delle complicanze ossee. I soggetti che non tollerano l’acido zoledronico o con una scarsa funzionalità renale possono assumere dosi mensili di denosumab. Viene incoraggiata l’assunzione di integratori di calcio e vitamina D per cercare di ridurre la perdita ossea purché il soggetto non presenti alti livelli di calcio nel sangue, inoltre il medico consiglia di svolgere attività fisica, fattore che aiuta a prevenire la perdita ossea. L’allettamento prolungato tende ad accelerare la perdita di densità ossea e rende le ossa più vulnerabili alle fratture.

L’ingestione di abbondanti liquidi contribuisce a mantenere le urine poco concentrate e a prevenire la disidratazione, che può facilitare l’insorgenza di insufficienza renale. I soggetti che sviluppano problemi renali possono trarre giovamento dalla plasmaferesi per rimuovere le proteine anomale (catene leggere) responsabili del danno renale. I soggetti che presentano livelli elevati di acido urico nel sangue o malattia diffusa possono trarre giovamento dall’allopurinolo o dalla rasburicase, farmaci che bloccano la produzione dell’organismo di acido urico, che può danneggiare i reni.

Alla comparsa di segni di infezione, come febbre, brividi, tosse con espettorato o arrossamento della cute, ci si deve recare subito dal medico perché può essere necessaria una terapia antibiotica. I pazienti possono anche essere a rischio di infezioni da virus herpes zoster, specialmente se sono trattati con specifici farmaci anti-mieloma. Un farmaco antivirale orale chiamato aciclovir assunto per lungo tempo può aiutare a prevenire le infezioni erpetiche. Dato il maggior rischio di contrarre infezioni, è necessario ricevere il vaccino anti-pneumococco, il vaccino antinfluenzale, il vaccino anti-COVID-19 e il vaccino contro il fuoco di Sant’Antonio (herpes zoster).

L’anemia grave può richiedere trasfusioni di globuli rossi. In alcuni soggetti l’eritropoietina o la darbepoietina, farmaci che stimolano la formazione dei globuli rossi, possono trattare l’anemia in modo adeguato. Alcuni soggetti anemici possono ottenere benefici anche dall’assunzione di integratori di ferro. I livelli elevati di calcio nel sangue possono essere trattati mediante la somministrazione di liquidi per via endovenosa e spesso richiedono il trattamento con bifosfonati. Per ridurre i livelli aumentati di calcio è utile anche evitare alimenti contenenti vitamina D e calcio.

Effetti Collaterali delle Terapie

Tabella: Effetti Collaterali Comuni delle Terapie per il Mieloma Multiplo

Tipo di Terapia	Effetti Collaterali Comuni
Chemioterapia	Perdita dei capelli, nausea, infiammazione della bocca, disturbi intestinali (diarrea, stipsi). Aumenta il rischio di emorragie (ridotti livelli di piastrine), infezioni (ridotti livelli di globuli bianchi), spossatezza (riduzione dell'emoglobina).
Corticosteroidi	Effetto stimolante, disturbi del sonno (insonnia, agitazione, irascibilità), aumento della pressione sanguigna. Bruciore e acidità di stomaco, gastrite, ulcere gastriche. Cambiamenti nell’aspetto (ridistribuzione del grasso corporeo), gonfiore. Alterazione del metabolismo degli zuccheri (diabete temporaneo). Accelerazione del metabolismo osseo (osteoporosi).
Inibitori del Proteasoma (Bortezomib, Carfilzomib, Isatuximab)	Bortezomib: diarrea o stipsi, riduzione temporanea delle piastrine, neuropatia sensitiva (bruciore, alterata sensibilità, ipersensibilità al tatto), riattivazione herpes zoster. Carfilzomib: tossicità cardiaca ischemica (rischio di infarto, insufficienza cardiaca).
Agenti Immunomodulatori (Talidomide, Lenalidomide, Pomalidomide)	Talidomide: diarrea, spossatezza, reazioni cutanee, bradicardia, neuropatia sensitiva (parestesie, anestesie), trombosi venosa profonda, embolia polmonare. Lenalidomide: spossatezza, reazioni cutanee, aumento del rischio di infezioni, trombosi venosa profonda, embolia polmonare.

Prognosi e Prospettive Future

Grazie all’avvento di nuovi farmaci e al perfezionamento dei trapianti di midollo osseo, la terapia del mieloma multiplo ha fatto passi da gigante ed esso non è più una condanna ineluttabile, ma è entrato nel novero dei tumori che possono essere guariti o con i quali è possibile convivere mantenendo un’ottima qualità di vita per molti anni. Negli ultimi anni terapie come gli immunomodulatori, gli inibitori del proteasoma e le terapie CAR-T hanno migliorato le prospettive di trattamento. Attualmente la sopravvivenza mediana globale è di circa 6, 7 anni.

La ricerca sul mieloma multiplo è molto attiva e si concentra su vari aspetti:

• sviluppo di nuovi farmaci, come anticorpi monoclonali bispecifici, inibitori del proteasoma di nuova generazione e terapie CAR-T mirate;
• miglioramento dell’immunoterapia, per ottenere risposte più durature e profonde;
• studi sulla medicina di precisione, per identificare mutazioni genetiche e adattare i trattamenti;
• terapie combinate per superare la resistenza farmacologica;
• tecniche per individuare e trattare la malattia minima residua (MRD), responsabile delle recidive.

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