Il linfoma non Hodgkin (LNH) è un tumore che nasce nel sistema linfatico e si sviluppa dai linfociti, cellule presenti nel sangue e nel tessuto linfatico di linfonodi, milza, timo, midollo osseo, tonsille e altre piccole aree dell’organismo. Invece di combattere le malattie, i linfociti (linfociti B o linfociti T) si accumulano nei linfonodi e in altri organi. I linfomi non-Hodgkin sono un gruppo di patologie neoplastiche determinate da una proliferazione monoclonale di cellule linfoidi nei vari siti linforeticolari, inclusi i linfonodi, il midollo osseo, la milza, il fegato e il tratto gastrointestinale.
Il LNH è più comune del linfoma di Hodgkin, con un’incidenza di 5 volte maggiore. Rappresenta una delle forme di cancro più diffuse nella popolazione adulta e anziana. In Italia, si calcolano 15-18 nuovi casi per 100.000 abitanti ogni anno, e l’età mediana di insorgenza è compresa tra i 50 e 60 anni, tendendo a incrementare con l’aumentare dell’età. Oltre la metà dei LNH riguarda persone con più di 65 anni, e gli uomini sono in genere più a rischio delle donne.
Eziologia e Fattori di Rischio
Le cause del linfoma non-Hodgkin non sono ancora del tutto chiare. Si sa che alla base vi è un’anormale produzione di linfociti, che in condizioni non patologiche seguono un normale ciclo di vita: i più vecchi muoiono mentre l’organismo ne produce di nuovi per sostituirli. L'eziologia è sconosciuta, nonostante esistano evidenze sostanziali che suggeriscono un'eziologia virale in alcuni casi, come il virus umano della leucemia-linfoma a cellule T, il virus di Epstein-Barr, il virus dell'epatite B e C, l'HIV e l'herpes virus umano 8. L'infezione da Helicobacter pylori aumenta anche il rischio di linfoma, in particolare per il linfoma primitivo dello stomaco.
I pazienti a maggior rischio di linfoma non-Hodgkin comprendono quelli con:
- Immunodeficienza primaria o secondaria (p. es., indotta da immunosoppressori, come quelli utilizzati nelle malattie reumatiche sistemiche e dopo trapianto di organi solidi).
- Condizioni autoimmuni (p. es., artrite reumatoide, sindrome di Sjögren).
- Infiammazione cronica e iperplasia linfonodale reattiva.
- Esposizione possibile a determinati prodotti chimici (p. es., alcuni erbicidi e insetticidi).
- Fattori genetici, con un aumentato rischio per i pazienti con un parente di primo grado con linfoma Hodgkin o non-Hodgkin.
Fisiopatologia e Classificazione
I linfomi possono nascere da tutti i tipi di linfociti (B, T e NK). I più comuni nel nostro Paese sono i linfomi di derivazione dai linfociti B, rappresentando l'80-85% dei casi. La maggior parte dei linfomi non-Hodgkin deriva da linfociti B; i restanti derivano da linfociti T o da cellule natural killer. Lo stadio della differenziazione dei linfociti a cui si verifica l'evento oncogenico determina la presentazione e l'esito della malattia.
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Esistono almeno 40 forme diverse di LNH. Dal 2022, la classificazione patologica continua a evolvere, riflettendo le nuove acquisizioni nell'ambito delle cellule di origine della malattia e delle basi biologiche di queste patologie eterogenee. Attualmente, esistono due sistemi di classificazione principali: la classificazione 2022 OMS e la classificazione 2022 International Consensus. Entrambi i sistemi incorporano elementi di morfologia, immunofenotipo, informazioni genetiche e modelli clinici per suddividere e classificare le malattie in entità distinte con rilevanze cliniche.
I linfomi non-Hodgkin vengono di solito classificati anche in:
- Indolenti: lentamente progressivi e reattivi alla terapia, ma non tipicamente curabili con approcci standard. Il LNH indolente più frequente è il linfoma follicolare (FL), che rappresenta circa la metà di tutti i casi di NHL indolenti.
- Aggressivi: progrediscono rapidamente, ma sono sensibili alla chemioterapia e spesso guaribili. Il linfoma aggressivo più comune è il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), che rappresenta da solo circa il 40% di tutti i linfomi aggressivi.
Tipologie Comuni di Linfoma a Cellule B
La maggior parte dei linfomi non-Hodgkin deriva da linfociti B. Tra le forme più rilevanti troviamo:
- Linfoma Follicolare (FL): Deriva da cellule B del centro germinativo (CD10+) che hanno perso i meccanismi di controllo apoptotico, nella maggior parte dei casi per effetto del riarrangiamento cromosomico t(14;18) che porta all’iperespressione di BCL2. È la forma di NHL indolente di più frequente riscontro. I linfociti neoplastici del linfoma follicolare esprimono caratteristicamente i marcatori di linea B (CD19, CD20, CD79a) e, nella maggioranza dei casi, il CD10, BCL6, LMO2 e BCL2. La valutazione citologica quantitativa della componente centroblastica/centrocitica è importante per definire il grado istologico del linfoma follicolare, definito in base alla conta assoluta di centroblasti (CB) presenti in 10 follicoli neoplastici per campo a forte ingrandimento (CFI): il grado 1 comprende 0-5 CB x CFI, il grado 2 comprende 6-15 CB x CFI, il grado 3 >15 CB x CFI.
- Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B (DLBCL): Questo tumore si sviluppa quando i linfociti B diventano cancerosi e proliferano in modo disordinato e veloce. Esistono sottotipi come il DLBCL a cellule B attivate (ABC), più aggressivo e spesso con una minore risposta alle terapie convenzionali, e il DLBCL a cellule B germinali (GCB).
- Linfomi della Zona Marginale (MZL): Comprendono forme a localizzazione splenica, nodale ed extranodale (MALT). Il tipico immunofenotipo del MZL è CD5-, CD10-, CD20+, CD23-/+, CD43-/+, ciclina D1-, BCL2-, CD103-.
- Linfoma Linfoplasmocitico/Macroglobulinemia di Waldestrom: Associato in circa il 90% dei casi a una mutazione puntiforme (L265P) del gene MYD88.
Tabella: Panoramica sui Linfomi Non Hodgkin a Cellule B
| Tipo di Linfoma | Aggressività | Caratteristiche Principali | Marcatori Tipici |
|---|---|---|---|
| Linfoma Follicolare (FL) | Indolente | Forma più comune di LNH indolente; deriva da cellule B del centro germinativo; associato a t(14;18) e iperespressione di BCL2. | CD19, CD20, CD79a, CD10, BCL6, BCL2 |
| Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B (DLBCL) | Aggressivo | Forma più comune di LNH aggressivo; alta velocità di crescita; include sottotipi ABC e GCB. | CD19, CD20 |
| Linfoma della Zona Marginale (MZL) | Indolente | Può essere splenico, nodale o extranodale (MALT); talvolta associato a infezioni (es. H. pylori, HCV). | CD20+, CD5-, CD10- |
| Linfoma Linfoplasmocitico | Indolente | Associato a mutazione MYD88 (L265P); spesso con macroglobulinemia di Waldenström. | CD19, CD20, CD79a |
Sintomatologia
L’esordio clinico dei linfomi indolenti è generalmente subdolo. Molto spesso il LNH si presenta con un ingrossamento non dolente dei linfonodi (nel collo, all’inguine o in altre sedi), che è spesso l’unico segno agli stadi iniziali. L'ingrandimento di un linfonodo superficiale e palpabile è uno dei segni più frequenti di presentazione, e può interessare collo, ascelle, inguine. È importante però sottolineare che la comparsa di una tumefazione di un linfonodo non è sempre dovuta a un processo tumorale, ma spesso è la risposta di un sistema immunitario sano ad uno stimolo infiammatorio o infettivo.
I linfonodi aumentati di volume possono essere elastici e separati, per poi unirsi in masse. La coesistenza di sintomi sistemici, quali febbre, sudorazione e calo ponderale, è infrequente nei linfomi indolenti, ma più frequente nei linfomi aggressivi. Questi sintomi sistemici (p. es., fatica, febbri, sudorazioni notturne, perdita di peso), noti anche come "sintomi B", possono essere le prime manifestazioni in alcuni pazienti.
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In alcuni pazienti, i linfonodi mediastinici e retroperitoneali ingrossati premono sulle strutture vicine, causando sintomi come:
- Compressione della vena cava superiore: dispnea ed edema facciale (sindrome della vena cava superiore).
- Compressione dell'albero biliare esterno: ittero.
- Compressione degli ureteri: idronefrosi.
- Ostruzione intestinale: vomito e stitichezza.
- Interferenze con il linfodrenaggio: liquido pleurico o peritoneale chiloso o linfedema degli arti inferiori.
Se il linfoma coinvolge i linfonodi del torace, in particolare il mediastino, i sintomi d’esordio possono essere tosse, dolore o senso di peso al petto, difficoltà respiratorie o gonfiore del collo e del volto. I linfomi cerebrali causano spesso mal di testa, debolezza di alcune parti dell’organismo e disturbi neurologici come la difficoltà di parola. L'anemia è inizialmente presente in alcuni pazienti e infine si sviluppa in molti, potendo essere causata da sanguinamento dovuto a un linfoma gastrointestinale, emolisi, infiltrazione del midollo osseo, o soppressione del midollo osseo dovuta a chemioterapia o radioterapia.
Diagnosi
In presenza di sintomi che possono far pensare a un LNH, è fondamentale rivolgersi al medico che, dopo una serie di domande per conoscere la storia clinica personale e familiare, eseguirà anche una visita accurata per verificare la presenza di segni tipici della malattia. Durante la visita il medico analizza dimensioni e consistenza di tutti i linfonodi, alterati e normali.
La diagnosi di LNH viene posta esclusivamente attraverso la biopsia di un intero linfonodo o di un campione congruo della massa tumorale. La biopsia, di parte o di tutto il linfonodo, è il primo passo fondamentale. Se un linfonodo è palpabile, la biopsia aperta è preferita. Se la lesione si trova in profondità (p. es., polmone o addome), un'agobiopsia centrale (ago da 18 a 20 gauge) eseguita utilizzando la guida TC o l'ecografia spesso può ottenere un campione adeguato per la diagnosi. Il tessuto prelevato deve essere analizzato da un emolinfopatologo esperto, in quanto un’accurata diagnosi istopatologica rappresenta la base per il successo delle future cure. La corretta classificazione del linfoma non-Hodgkin è fondamentale per la pianificazione del trattamento.
Linfoma non hodgkin: sintomi, prevenzione, cause, diagnosi | AIRC
A completamento della diagnosi, gli studi immunofenotipici (utilizzando immunoistochimica o citometria a flusso) sono di grande importanza nell'identificare specifici sottotipi e nel contribuire a definire prognosi e gestione. Le metodiche di FISH consentono di individuare specifiche traslocazioni geniche, che permettono di meglio definire il sottotipo di linfoma. Il sequenziamento NGS (Next generation sequencing) può avere un significato diagnostico o prognostico nei casi di linfoma non-Hodgkin. La valutazione midollare con l’aspirato e la biopsia ossea viene spesso effettuata per definire se il linfoma ha invaso tali sedi.
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Anche l’esame del sangue può aiutare a completare la diagnosi, dal momento che in caso di LNH si possono riscontrare livelli anomali di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine, oltre che un aumento dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH) e della beta2-microglobulinemia. Vengono anche eseguiti test epatici e della funzionalità renale, e screening per infezioni virali (es. HIV, HCV) che, oltre a rivestire un potenziale ruolo patogenetico, possono condizionare le scelte terapeutiche.
Stadiazione della Malattia
Una volta ottenuta la diagnosi, il paziente dovrà sottoporsi alle indagini radiologiche di stadiazione, che servono a valutare l’estensione della malattia. Per studiare l’estensione della malattia e per seguire nel tempo la sua evoluzione e l’efficacia della terapia, si utilizzano esami di diagnostica per immagini.
- Radiografie: Radiografia standard del torace.
- Ecografia: Ecografia addominale e, in caso di linfomi primitivi gastrici, un esame eco-endoscopico.
- Tomografia Computerizzata (TC): La TC toraco-addominale è essenziale nella stadiazione.
- Tomoscintigrafia a Emissione di Positroni (PET): La scansione combinata fluorodeossiglucosio (FDG)-PET/TC del torace, dell'addome e del bacino è oggi un’indagine raccomandata alla diagnosi. La PET/CT fornisce una localizzazione accurata delle lesioni, delle loro dimensioni (dalla TC) e del metabolismo del tumore (da FDG-PET).
- Risonanza Magnetica (RM): A volte viene prescritta RM, in particolare del cervello e/o midollo spinale se sono presenti sintomi neurologici.
Per la stadiazione del LNH si utilizza in genere il sistema di classificazione di Ann-Arbor/Cotswolds che distingue quattro stadi di malattia (indicati con i numeri romani I, II, III e IV) sulla base di diversi parametri, tra cui il numero di linfonodi coinvolti, le sedi di malattia e la presenza o assenza di segni generali come la febbre, la perdita di peso e le sudorazioni notturne. Gli stadi I e II vengono definiti come stadi iniziali o limitati, mentre gli stadi III e IV sono considerati stadi avanzati, ma questo non significa necessariamente che la malattia non sia curabile.
È molto utilizzato anche l’indice prognostico internazionale (IPI), un metodo di classificazione basato su cinque criteri: età, stadio della malattia, estensione della malattia al di fuori del sistema linfatico, performance status (capacità di svolgere le attività quotidiane) e livello di lattato deidrogenasi. I più usati sono l’Indice Prognostico Internazionale (IPI) per i linfomi diffusi a grandi cellule, l’Indice prognostico Internazionale per i linfomi follicolari (FLIPI) e l’Indice Prognostico Internazionale per il linfoma mantellare (MIPI). Questi sistemi permettono di generare un vero e proprio punteggio per capire l’aggressività della malattia e l’intensità del trattamento da proporre.
Strategie Terapeutiche
La scelta del trattamento dipende da diversi fattori, tra cui il tipo e lo stadio del LNH, l'età del paziente e le condizioni di salute generali. La terapia dei LNH si basa sulla polichemioterapia, la radioterapia e l’immunoterapia. Prima di avviare il trattamento, potrebbero essere richiesti ulteriori esami per verificare che cuore, polmoni e reni siano in grado di tollerare la terapia.
Trattamento dei Linfomi Indolenti
I linfomi indolenti presentano un andamento clinico più lento, che in genere consente una sopravvivenza di molti anni, anche quando non si ottiene l’eradicazione della malattia. Il paziente affetto da linfoma indolente a basso grado in stadio iniziale (ossia con malattia localizzata da un lato del diaframma) viene generalmente sottoposto a radioterapia con l’applicazione di radiazioni in dosi adatte per distruggere le cellule neoplastiche. Il paziente affetto da linfoma indolente in stadio avanzato non sempre necessita di un trattamento immediato: se la malattia non mostra segni clinici di rapida evoluzione, si può rimandarne l’inizio monitorando regolarmente il paziente (approccio "watch and wait").
Un grosso passo avanti dal punto di vista terapeutico è stato dato dall’utilizzo di anticorpi monoclonali, come il rituximab e l’obinotuzumab, in particolare diretti contro l’antigene CD20 espresso da tutti i linfomi a cellule B. Tali anticorpi hanno permesso di aumentare l’efficacia del trattamento rispetto alla sola chemioterapia. In caso di recidive di linfoma follicolare, oltre alla combinazione di lenalidomide e rituximab, sono disponibili nuove opzioni terapeutiche come gli anticorpi bispecifici (mosunetuzumab) e le cellule CAR T. Alcune forme di linfoma marginale gastrico sono legate all’infezione da Helicobacter pylori, e possono andare in remissione in seguito all’eradicazione di questo, così come alcune forme di marginale splenico possono rispondere al trattamento del virus dell’epatite C se concomitante.
Trattamento dei Linfomi Aggressivi (in particolare DLBCL)
I linfomi aggressivi sono caratterizzati da un decorso clinico più rapido, che richiede spesso un trattamento tempestivo. Il paziente affetto da linfoma aggressivo a uno stadio avanzato viene sottoposto a 6-8 cicli di chemioterapia, sempre associata a rituximab per i linfomi B. Diversi studi hanno chiaramente dimostrato il beneficio della combinazione di chemioterapia convenzionale (CHOP, una combinazione di ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina e del cortisone) con l’anticorpo monoclonale rituximab (R-CHOP), con ottime possibilità di remissione a lungo termine di malattia. Inoltre, sempre in prima linea e nei pazienti ad alto rischio, è possibile utilizzare la combinazione di polatuzumab vedotin (un anticorpo monoclonale anti-CD79b coniugato a un farmaco antitumorale) con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHP).
Nella scelta della chemioterapia vengono utilizzate combinazioni di farmaci, somministrati tramite iniezione endovenosa, per distruggere le cellule tumorali che crescono rapidamente. Esistono anche farmaci da assumere per via orale, che tuttavia vengono oggi riservati a pazienti anziani o con altre patologie concomitanti che rendono troppo rischiosa la somministrazione della terapia endovenosa. Nei pazienti anziani sono impiegate spesso dosi ridotte dei chemioterapici.
Altre Terapie e Gestione delle Recidive
Se la malattia non risponde al trattamento o se si ripresenta dopo una fase iniziale, è possibile ricorrere a diverse opzioni:
- Trapianto di Cellule Staminali: Il trattamento standard della recidiva prevede, in pazienti fino a 65-70 anni di età e in buone condizioni, la chemioterapia ad alte dosi con il trapianto (o meglio il supporto) di cellule staminali autologhe, generalmente periferiche. Il trapianto da donatore (trapianto allogenico) comporta rischi maggiori e viene utilizzato meno frequentemente.
- Terapia con Cellule T CAR (CAR-T): L’avvento delle cellule CAR T ha rivoluzionato le possibilità terapeutiche dei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivati e refrattari dopo più linee di terapia. Le CAR-T sono prodotte dai linfociti T dei pazienti e, grazie all’ingegneria genetica, vengono equipaggiate con la proteina CAR (recettore chimerico antigenico) per riconoscere e distruggere le cellule tumorali.
- Radioimmunoterapia: Questa terapia combina un anticorpo monoclonale specifico per il linfoma (di derivazione B linfocitaria) con isotopi radioattivi. È generalmente ben tollerata, e gli effetti collaterali sono molto rari, tanto che in alcuni casi viene proposta a pazienti che non possono ricevere terapie aggressive.
- Nuovi Farmaci e Terapie Mirate: Nuove opzioni includono inibitori delle chinasi (come zanubrutinib per il linfoma marginale) e anticorpi monoclonali coniugati con farmaci antitumorali (es. polatuzumab vedotin, loncastuximab tesirine), anticorpi bispecifici (es. epcoritamab) e farmaci “intelligenti” che agiscono su specifici bersagli molecolari.